SWI/SNF复合物是一类重要的染色质重塑复合物，通过借助核心亚基BRG1水解ATP获取的能量动员核小体，实现染色质重塑，进而调控基因表达。SWI/SNF复合物多个成员在肿瘤中广泛存在高频突变，其中亚基ARID1A的编码基因突变频率最高，常表现为失活突变，作为抑癌基因参与肿瘤的发生和发展。以往研究已证实ARID1A缺陷会促使肝癌转移，但具体的作用机制仍不明晰。

       2021年10月23日，Cell Death & Disease在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广团队题为“ARID1A deficiency weakens BRG1-RAD21 interaction that jeopardizes chromatin compactness and drives liver cancer cell metastasis”的最新研究成果。该研究揭示了ARID1A调控染色质构象的新机制，并从染色质三维结构改变层面探究了ARID1A缺陷驱动肝癌细胞转移的分子机理。

       在真核生物中，DNA并不是以线性分子的形式存在，而是按照严格的层级结构包装成染色质，有序排布在细胞核内。DNA缠绕组蛋白八聚体形成核小体颗粒，核小体串联成直径约10nm的染色质纤维构成染色质初级结构，染色质纤维进一步卷曲折叠最终构成复杂的染色质三维结构。对全基因组表观遗传标记分析发现，常染色质和异染色质结构在染色体上呈交替出现，借助染色质构象捕获技术（Hi-C）绘制的空间互作矩阵呈现出“格子”或“棋盘”模式，为相互独立的染色质区室（chromatin compartment）；在数十到数百kb碱基的尺度上，染色质折叠形成相较于邻近的染色质更为紧密的拓扑相关结构域（topologically associating domain, TAD），相邻的TAD边界由CTCF和cohesin复合物负责维护；空间邻近的接触互作对被称作染色质环（chromatin loop），是基因表达调控的结构和功能单元。该研究首先通过分析ARID1A野生型和缺失型小鼠肝脏细胞的染色质构象发现，ARID1A缺失会导致染色质不同层级结构均发生改变，表现为近12.1%的区室类型转变、TAD数量减少且平均长度显著增加、TAD间边界强度减弱以及染色质环数量减少。借助体内外免疫沉淀等方法进一步分析证实，SWI/SNF复合物核心元件BRG1与cohesin复合物亚基RAD21之间存在直接的相互作用，敲除ARID1A会导致BRG1蛋白表达以及与RAD21互作的BRG1显著减少，这也是ARID1A缺陷引起染色质构象改变的重要分子机制。此外，结合转录谱发现，区室转变基因与其转录水平改变呈显著相关性，且这类基因富集在细胞外基质、细胞迁移和黏附等信号通路。其构象调控方式可归纳为：染色质环减少或被阻断（A-B转变）以及TAD重塑（B-A转变）。功能试验发现，ARID1A缺陷通过介导空间构象改变，调控肿瘤相关基因转录（例如：PMP22, GSC），促进肝癌细胞的转移。本研究为首次探究SWI/SNF复合物重要组分ARID1A在肝脏细胞染色质构象调节中发挥的作用，并揭示其作用方式和分子基础；同时从染色质三维结构层面提出ARID1A缺陷驱动肝癌细胞转移的新机制。

       上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广教授、石毅副研究员为本研究的通讯作者，2016级博士研究生尚雪莹、石毅副研究员和2017级硕士研究生何丹丹为本项研究的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-021-04291-6

稿件来源：韩泽广课题组

图文编辑：王华瑶