4月28日，糖生物学研究领域权威期刊《Glycobiology》在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院张延团队最新研究成果“Polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 18 Retains in Endoplasmic Reticulum Depending on its Luminal Regions Interacting with ER resident UGGT1, PLOD3 and LPCAT1”，阐明了一种脊椎动物特有的内质网定位的O-GalNAc糖基转移酶ppGalNAc-T18的独特定位机制。

       蛋白质O-GalNAc 糖基化是一种广泛存在的蛋白质翻译后修饰，在分子识别、细胞黏附、细胞迁移等生理过程具有重要作用。大量研究表明蛋白质O-GalNAc 糖基化修饰的异常与病毒感染、癌症、自身免疫性疾病及神经退行性疾病的发生发展密切相关。在生物体中，催化蛋白质O-GalNAc糖基化发生的起始反应是由一类糖基转移酶ppGalNAc-Ts负责。对于该酶家族分子生物学功能的解析是理解O-GalNAc 糖基化修饰在疾病发生过程中作用的重要环节，而在这个过程中对于ppGalNAc-Ts酶定位机制的解析是理解其功能的基础。

       在人体中，ppGalNAc-Ts酶家族具有多达20个成员，与绝大多数定位于高尔基体的ppGalNAc-Ts不同，ppGalNAc-T18是一种非常独特的只在脊椎动物中表达且定位于内质网的成员。在我们前期研究中，已经发现ppGalNAc-T18虽然不具有经典的糖基转移酶活活性（Glycobiology，2012），但是可以通过非酶促功能调控细胞内质网应激反应和蛋白质O-GalNAc糖基化水平（Biochimica et Biophysica Acta，2019），提示ppGalNAc-T18在维持细胞稳态的生物过程中扮演着重要角色。但关于ppGalNAc-T18为什么定位于内质网，从而发挥其非酶促功能的机制尚不清楚。

图1. ppGalNAc-T18定位于内质网，含有内质网输出和高尔基体定位信号

       在本研究中张延团队通过构建不同类型的截短突变体及IP-MS分析，发现尽管ppGalNAc-T18与其它ppGalNAc-Ts类似，也含有内质网输出和高尔基体定位的信号（图1），但是ppGalNAc-T18可通过不同结构域与内质网中不同蛋白发生相互作用（图2），从而驻留于内质网并发挥其调控细胞O-GalNAc糖基化水平的生物学功能。以上研究揭示了ppGalNAc-T18酶的定位机制，提出了一种II型穿膜蛋白内质网定位的新机制，同时为理解ppGalNAc-Ts酶调控细胞内蛋白质O-GalNAc糖基化的多样性提供新见解。

图2. ppGalNAc-T18的作用蛋白

       系统生物医学研究院博士生贾文娟为论文第一作者，张延教授为本论文通讯作者。本研究得到了科技部、国家自然科学基金委等项目的支持。

原文链接：https://academic.oup.com/glycob/advance-article/doi/10.1093/glycob/cwab031/6255988

稿件来源：张延课题组

图文编辑：王华瑶