2019年12月31日，上海交通大学系统生物医学研究院达林泰课题组在美国化学学会(ACS) 出版的计算信息学期刊Journal of Chemical Information and Modeling上发表了题为“Refolding Dynamics of gp41 from Pre-fusion to Pre-hairpin States during HIV-1 Entry” 的最新研究成果。该研究从原子水平上阐述了HIV-1的糖蛋白gp41从融合前构象折叠到发夹状结构的动力学过程。

       HIV-1上的糖蛋白gp120-gp41三聚体先后与宿主T细胞表面的CD4分子、辅助受体CCR5或CXCR4结合并诱导糖蛋白发生显著的构象变化从而导致HIV-1侵染。这些构象变化包括gp120从关闭状态过渡到开放状态；gp41由融合前状态折叠到融合后状态，其中gp41折叠过程中形成了一个关键的发夹状的核心三聚体结构，该结构介导了病毒膜与宿主T细胞膜的融合。因此，该发夹状结构是抗HIV药物设计的重要靶标之一。关于gp120由闭到开的动力学机制研究本课题组已于2019年11月 11日发表在Physical Chemistry Chemical Physics期刊上 (见https://doi.org/10.1039/C9CP04613E)，但是gp41发夹状三聚体结构形成的动力学机制研究甚少。本研究应用分子动力学模拟结合马尔科夫态模型的方法从原子水平上揭示了发夹状结构的形成机制并捕捉到该构象变化过程中的4个重要的中间体构象。另外，本研究还从原子水平上解释了gp41抑制剂T20和Sifuvirtide的耐药机制，此外，对生化实验上已经确定的与耐药相关的氨基酸突变，我们通过突变分子动力学模拟的研究详细阐明了这些突变对gp41发夹状结构的影响及其产生耐药的具体机制。

       达林泰课题组硕士研究生林梦娜为论文第一作者，达林泰研究员为该论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金 (项目编号：21703139) 的资助。

稿件来源：达林泰课题组

图文编辑：王华瑶