上海交大王晓艳/贾伟团队与六院转化医学中心联合多组学研究揭示大鼠机体免疫-代谢-肠道菌群随年龄的变化规律
发布时间:2020/05/26

       衰老是一个复杂的生理过程,涉及机体多个网络系统的相互作用。从出生开始,微生物系统就在胃肠道中建立,随后在机体的生长、发育、成熟和衰老过程中发挥重要作用;机体的小分子代谢物是影响癌症、心血管疾病等多种疾病发生发展的重要信号分子;衰老的特征之一是低水平的全身性慢性炎症,称为炎症衰老,是与年龄相关的疾病的发病机制之一。肠道菌群在机体成长衰老的过程中可能通过代谢物来影响系统的炎症反应,但在这其中肠道菌群、代谢物和免疫炎症之间的关系尚不明确。

       2020年5月17日,抗衰老领域权威学术期刊GeroScience (IF:6.444)在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院王晓艳/贾伟团队与上海交大附属第六人民医院转化医学中心合作发表了以Age-related compositional changes and correlations of gut microbiome, serum metabolome and immune factor in rats为题的最新的一项研究成果。该研究针对大鼠衰老过程中的肠道菌群、血清代谢组及免疫因子的变化,将差异分析、相关分析和网络分析方法用于代谢组和微生物组数据分析,鉴定出血清代谢产物与菌群组成及功能之间的关联对,以及免疫因子与菌群、血清代谢产物之间更深层次的复杂关联。

图1. 研究流程示意图

 

       收集大鼠正常生命周期7个时间点的生物样本,分别采用TOFGC/MS质谱平台、Illumina MiSeq测序平台和ELISA试剂盒对样本进行检测,研究流程如图1。得到5个数据集:1. 血清中的82个代谢物(来自于9个类)丰度表;2. 肠道内容物427个ASV(来自于16个门)丰度表;3. 肠道内容物99个菌属/种丰度表;4. 由肠道菌群数据预测的127个与代谢相关的功能丰度表;5. 七个免疫指标浓度表。考虑到不同组学的数据层次结构和数据特征的差异,该研究采用了高低两个层次的相关分析。

       高层次相关分析:采用基于先验知识(图2)和基于数据(图3)两种方法,对血清代谢组和肠道微生物组数据进行降维,再进行Spearman相关分析。通过高层次相关分析,确定了四个重要的关联对。前三个为基于先验知识方法获取的代谢物-肠道菌代谢功能关联对,主要涉及氨基酸类、尿酸类代谢物和肠道菌的氨基酸代谢功能、脂质代谢功能及异源物质的降解和代谢功能;另一个为基于数据方法获取的代谢簇M01—肠道菌簇B05关联对,两者与年龄的相关性最强。M01包含脯氨酸、4-羟基脯氨酸、赖氨酸,三者均与年龄呈现负相关关系。B05包括多种益生菌,如Rothia spp.、Bifidobacterium spp.、 Lactobacillus acidipiscis,和Enterococcus spp.,这些益生菌也随年龄降低。现有研究表明,这些降低的代谢物和肠道菌在个体衰老中发挥重要作用。

图2. 基于先验知识的代谢物种类和肠道菌群功能的相关分析

 

图3. 基于数据降维的大鼠代谢簇和肠道菌簇相关性分析

       低层次相关分析:对所有代谢物、菌属/种和免疫指标数据矩阵进行两两相关分析(Spearman相关分析),建立“代谢物-菌属/种-免疫因子”关联对,构建年龄相关分子网络(图4)。通过低层次相关分析,作者发现了更多相互作用的关联关系,包括与年龄相关的代谢物4-hydroxyproline,Tetradecanoate,Decanoate等与肠道菌属的显著相关关系, IgG—Cysteine 、IgA—4-hydroxyproline、IL-10—Lactobacillus spp.等关联对。

图4. 根据低层次分析结果构建的显著相关的代谢物-肠道菌-免疫因子网络图

       综上所述,本研究使用基于先验知识和基于数据的高层次分析,联合低层次的相关分析,发现了血清代谢物-肠道菌-免疫因子重要关联对,揭示大鼠血清代谢组、肠道微生物组和免疫指标随年龄的变化规律,为了解衰老过程中血清代谢物、肠道菌和免疫因子之间的相互关联提供了新线索。随着组学新技术的不断涌现,深入研究基因组学、转录组学、蛋白质组学,代谢组学和元基因组学的海量数据已成为探索生命机制的新需求,本论文所采用的高低层次的多组学数据处理方法也为多组学数据整合与分析提供了新思路。

       本项研究的第一作者为系统生物医学研究院的硕士研究生张霞和杨玉萍,以及南京农业大学的苏娟副教授;本文通讯作者为上海交大附属第六人民医院转化医学中心陈天璐副研究员、贾伟教授和系统生物医学研究院王晓艳副研究员。

       本研究得到了国家重大科学研究计划以及上海交通大学医工交叉基金等的资助。

 

全文链接: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11357-020-00188-y

稿件来源:贾伟课题组

图文编辑:王华瑶

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